Влияние терапии дигидрокверцетином на клиническое состояние и бремя сенесцентных клеток у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (КВЕСТ-ХСН). Протокол и обоснование двойного слепого рандомизированного исследования. Версия 2.0

Персистирующее низкоинтенсивное системное воспаление важное звено патогенеза возраст-ассоциированных заболеваний и, в частности, хронической сердечной недостаточности (ХСН). В целом ряде исследований показано повышение биомаркеров воспаления у пациентов, страдающих ХСН. Одним из механизмов поддержания хронического воспаления является накопление сенесцентных клеток, секретирующих комплекс биологически активных факторов, описываемых как секреторный фенотип, ассоциированный со старением (senescence-associated secretory phenotype, SASP). Перспективным подходом к лечению ХСН может стать применение сенолитической терапии, которая позволяет селективно элиминировать сенесцентные клетки и снизить уровень вызванного ими воспаления. Препарат с сенолитическим действием дигидрокверцетин продемонстрировал свои эффекты в экспериментальных исследованиях, его безопасность показана в клинических исследованиях по другим показаниям. Эти данные позволили выбрать его для решения задачи, поставленной в настоящей работе: оценить влияние терапии дигидрокверцетином на биомаркеры накопления сенесцентных клеток и клиническое состояние пациентов с ХСН старшей возрастной группы.

Цель. Оценить влияние разных доз терапии дигидрокверцетином на биомаркеры накопления сенесцентных клеток, жесткость сосудов и клиническое состояние пациентов с ХСН.

Материалы и методы. Планируется проведение рандомизированного сравнительного двойного слепого клинического исследования, включающего 60 пациентов, после незапланированного визита по поводу симптомов и/или признаков застойных явлений, вызванных сердечной недостаточностью, и требующих госпитализации и/или усиления диуретической терапии. Пациентам, рандомизированным в две группы в соотношении 2:1 ( n = 40 в 1 группе, n = 20 во второй), в дополнение к стандартной терапии будет назначена жидкая водорастворимая форма дигидрокверцетина в дозе 100 мг в сутки однократно (1-я группа) либо в дозе 30 мг в сутки (2-я группа) однократно («Таксифолин аква», ООО «Продвинутые технологии»). Набор в исследование будет проходить в течение 9 месяцев в одном исследовательском центре. Наблюдение за пациентами будет проводиться в течение 16 недель с момента включения. Контрольные визиты предусмотрены через 8 и 16 недель, на которых будут оцениваться показатели качества жизни, скорость пульсовой волны, функциональный статус, маркеры нагрузки сенесцентными клетками.

Текущий статус исследования: в настоящее время ведется набор пациентов.

1. Rosano GMC, Seferovic P, Savarese G, Spoletini I, Lopatin Y, Gustafsson F, et al. Impact analysis of heart failure across European countries: an ESC-HFA position paper. ESC Heart Fail. 2022;9:2767–2778. DOI: 10.1002/ehf2.14076

2. Groenewegen A, Rutten FH, Mosterd A, Hoes AW. Epidemiology of heart failure. Eur J Heart Fail. 2020;22:1342–1356. DOI: 10.1002/ejhf.1858

3. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Артемьева Е.Г. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА-ХСН // Кардиология. — 2021. — Том 61. — С. 4–14.

4. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022;79:e263–e421. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.12.012

5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2023;44:3627–3639. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad195

6. Галявич А.С., Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Агеев Ф.Т., Аронов Д.М., Арутюнов Г.П. и др. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2024 // Российский кардиологический журнал. 2024. — № 29. — С. 6162. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-6162

7. Authors/Task Force Members: McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure: Developed by the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC). With the Special Contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2022;24:4–131. DOI: 10.1002/ejhf.2333

8. Shahim B, Kapelios CJ, Savarese G, Lund LH. Global Public Health Burden of Heart Failure: An Updated Review. Card Fail Rev. 2023;9:e11. DOI: 10.15420/cfr.2023.05

9. Dick SA, Epelman S. Chronic Heart Failure and Inflammation. Circulation Research. 2016;119:159–176. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308030

10. Borlaug BA, Holse C, Jung MH, Lincoff AM, Mulvagh SL, Stærk-Østergaard J, et al. Prevalence and Associations of Systemic Inflammation in Heart Failure Across the Spectrum of Ejection Fraction. JACC: Heart Failure. 2026;14:102712. DOI: 10.1016/j.jchf.2025.102712

11. Pascual-Figal D, Núñez J, Pérez-Martínez MT, González-Juanatey JR, Taibo-Urquia M, Llàcer-Iborra P, et al. Colchicine in acutely decompensated heart failure: the COLICA trial. Eur Heart J. 2024;45:4826–4836. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae538

12. Fang Z, Raza U, Song J, Lu J, Yao S, Liu X, et al. Systemic aging fuels heart failure: Molecular mechanisms and therapeutic avenues. ESC Heart Fail. 2024;12:1059–1080. DOI: 10.1002/ehf2.14947

13. Di Micco R, Krizhanovsky V, Baker D, d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22:75–95. DOI: 10.1038/s41580-020-00314-w

14. Kumari R, Jat P. Mechanisms of Cellular Senescence: Cell Cycle Arrest and Senescence Associated Secretory Phenotype. Front Cell Dev Biol. 2021;9:645593. DOI: 10.3389/fcell.2021.645593

15. Tchkonia T, Zhu Y, van Deursen J, Campisi J, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. J Clin Invest. 2013;123:966–972. DOI: 10.1172/JCI64098

16. Kumar M, Yan P, Kuchel GA, Xu M. Cellular Senescence as a Targetable Risk Factor for Car-diovascular Diseases. JACC: Basic to Translational Science. 2024;9:522–534. DOI: 10.1016/j.jacbts.2023.12.003

17. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine. 2020;288:518–536. DOI: 10.1111/joim.13141

18. Zhang L, Pitcher LE, Prahalad V, Niedernhofer LJ, Robbins PD. Targeting cellular senescence with senotherapeutics: senolytics and senomorphics. FEBS J. 2023;290:1362–1383. DOI: 10.1111/febs.16350

19. Anderson R, Lagnado A, Maggiorani D, Walaszczyk A, Dookun E, Chapman J, et al. Lengthindependent telomere damage drives post-mitotic cardiomyocyte senescence. EMBO J. 2019;38:e100492. DOI: 10.15252/embj.2018100492

20. Jia K, Dai Y, Liu A, Li X, Wu L, Lu L, et al. Senolytic Agent Navitoclax Inhibits Angiotensin II-Induced Heart Failure in Mice. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2020;76:452. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000878

21. Dookun E, Walaszczyk A, Redgrave R, Palmowski P, Tual-Chalot S, Suwana A, et al. Clearance of senescent cells during cardiac ischemia–reperfusion injury improves recovery. Aging Cell. 2020;19:e13249. DOI: 10.1111/acel.13249

22. Walaszczyk A, Dookun E, Redgrave R, Tual-Chalot S, Victorelli S, Spyridopoulos I, et al. Pharmacological clearance of senescent cells improves survival and recovery in aged mice following acute myocardial infarction. Aging Cell. 2019;18:e12945. DOI: 10.1111/acel.12945

23. Lee J-R, Park B-W, Park J-H, Lim S, Kwon SP, Hwang J-W, et al. Local delivery of a senolytic drug in ischemia and reperfusion-injured heart attenuates cardiac remodeling and restores impaired cardiac function. Acta Biomaterialia. 2021;135:520–533. DOI: 10.1016/j.actbio.2021.08.028

24. Lérida-Viso A, Estepa-Fernández A, Morellá-Aucejo Á, Lozano-Torres B, Alfon-so M, Blandez JF, et al. Pharmacological senolysis reduces doxorubicin-induced cardiotoxicity and im-proves cardiac function in mice. Pharmacological Research. 2022;183:106356. DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106356

25. Mehdizadeh M, Naud P, Abu-Taha IH, Hiram R, Xiong F, Xiao J, et al. The role of cellular senescence in profibrillatory atrial remodelling associated with cardiac pathology. Cardiovasc Res. 2024;120:506–518. DOI: 10.1093/cvr/cvae003

26. Nambiar A, Kellogg D, Justice J, Goros M, Gelfond J, Pascual R, et al. Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, singlecenter, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability. eBioMedicine. 2023;90:104481. DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104481

27. Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, Evans TK, Giorgadze N, Hashmi SK, et al. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. eBioMedicine. 2019;47:446–456. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.069

28. Dagher O, Mury P, Noly P-E, Fortier A, Lettre G, Thorin E, Carrier M. Design of a Randomized Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Anti-inflammatory and Senolytic Effects of Quercetin in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Front Cardiovasc Med. 2021;8:741542. DOI: 10.3389/fcvm.2021.741542

29. Liu Y, Shi X, Tian Y, Zhai S, Liu Y, Xiong Z, Chu S. An insight into novel therapeutic potentials of taxifolin. Front Pharmacol. 2023;14:1173855. DOI: 10.3389/fphar.2023.1173855

30. Novoseletskaya ES, Klementeva AG, Fedotov DA, Alexandrushkina NA, Basalova NA, Grigorieva OA, et al. Evaluation of the effects of quercetin and dihydroquercetin on cellular behavior and biomarkers of senescence in mesenchymal stem/stromal cells obtained from elderly patients. Genes & Cells. 2025;20:264–277. DOI: 10.17816/gc678269

31. Shubina VS, Kozina VI, Shatalin YV. A Comparative Study of the Inhibitory Effect of Some Flavonoids and a Conjugate of Taxifolin with Glyoxylic Acid on the Oxidative Burst of Neutrophils. Int J Mol Sci. 2023;24:15068. DOI: 10.3390/ijms242015068

32. Orlova SV, Tatarinov VV, Nikitina EA, Sheremeta AV, Ivlev VA, Vasil’ev VG, et al. Bioavailability and Safety of Dihydroquercetin (Review). Pharm Chem J. 2022;55:1133–1137. DOI: 10.1007/s11094-022-02548-8

33. Varlamova EG, Uspalenko NI, Khmil NV, Shigaeva MI, Stepanov MR, Ananyan MA, et al. A Comparative Analysis of Neuroprotective Properties of Taxifolin and Its Water-Soluble Form in Ischemia of Cerebral Cortical Cells of the Mouse. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24: DOI: 10.3390/ijms241411436

34. Belosludtseva NV, Uryupina TA, Pavlik LL, Mikheeva IB, Talanov EYu, Venediktova NI, et al. Pathological Alterations in Heart Mitochondria in a Rat Model of Isoprenaline-Induced Myocardial Injury and Their Correction with Water-Soluble Taxifolin. Int J Mol Sci. 2024;25:11596. DOI: 10.3390/ijms252111596

35. Sorokina AG, Orlova YA, Grigorieva OA, Novoseletskaya ES, Basalova NA, Alexandrushkina NA, et al. Correlations between biomarkers of senescent cell accumulation at the systemic, tissue and cellular levels in elderly patients. Experimental Gerontology. 2023;177:112176. DOI: 10.1016/j.exger.2023.112176