Изменение внутриклеточной сигнализации, индуцированной норадреналином и серотонином, при старении мультипотентных мезенхимных стромальных клеток человека

В данной работе мы исследовали изменения гормональной регуляции стволовых клеток жировой ткани человека при старении и то, как эти изменения ассоциированы с адипогенной дифференцировкой этих клеток. В качестве объекта изучения гормональной регуляции использовали постнатальные стволовые клетки жировой ткани — мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК). Мы показали, что как МСК с индуцированным репликативным старением, так и МСК, полученные от пожилых доноров, обладают сниженным адипогенным потенциалом, также у этих клеток нарушены механизмы регуляции адипогенной дифференцировки при действии норадреналина и серотонина. Изучение внутриклеточных сигнальных каскадов позволило установить, что при старении в МСК проявляется пониженная активация как цАМФ-зависимых, так и фосфоинозитид/ кальций-зависимых сигнальных каскадов. Кальциевые ответы на стимуляцию норадреналином и серотонином оказались отложенными во времени в МСК с индуцированным репликативным старением. Таким образом, старение приводит к снижению регуляторного воздействия гормонов-регуляторов на адипогенную дифференцировку МСК человека.

1. Lee CH, Olson P, Evans RM. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors. Endocrinology. 2003;144(6):2201–2207.

2. Bjorntorp P. Body fat distribution, insulin resistance, and metabolic diseases. Nutrition. 1997;13(9):795–803.

3. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315–317.

4. Bourin P, Bunnell BA, Casteilla L, Dominici M, Katz AJ, March KL, et al. Stromal cells from the adipose tissue-derived stromal vascular fraction and culture expanded adipose tissuederived stromal/stem cells: a joint statement of the International Federation for Adipose Therapeutics and Science (IFATS) and the International Society for Cellular Therapy (ISCT). Cytotherapy. 2013;15(6):641–648.

5. Калинина Н, Сысоева В, Рубина К, Парфенова ЕВ, Ткачук ВА. Мезенхимальные стволовые клетки в процессах роста и репарации тканей. Acta Naturae. 2011;3(4):32–39.

6. Phinney DG, Prockop DJ. Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdifferentiation and modes of tissue repair — current views. Stem Cells. 2007;25(11):2896–2902.

7. Arner E, Westermark PO, Spalding KL, Britton T, Ryden M, Frisen J, et al. Adipocyte turnover: relevance to human adipose tissue morphology. Diabetes. 2010;59(1):105–109.

8. Mendez-Ferrer S, Michurina TV, Ferraro F, Mazloom AR, Macarthur BD, Lira SA, et al. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche. Nature. 2010;466(7308):829–834.

9. Tyurin-Kuzmin PA, Dyikanov DT, Fadeeva JI, Sysoeva VY, Kalinina NI. Flow cytometry analysis of adrenoceptors expression in human adipose-derived mesenchymal stem/stromal cells. Sci Data. 2018;5:180196.

10. Tyurin-Kuzmin PA, Fadeeva JI, Kanareikina MA, Kalinina NI, Sysoeva VY, Dyikanov DT, et al. Activation of beta-adrenergic receptors is required for elevated alpha1A-adrenoreceptors expression and signaling in mesenchymal stromal cells. Sci Rep. 2016;6:32835.

11. Wu J, Bostrom P, Sparks LM, Ye L, Choi JH, Giang AH, et al. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell. 2012;150(2):366–376.

12. Amireault P, Sibon D, Cote F. Life without peripheral serotonin: insights from tryptophan hydroxylase 1 knockout mice reveal the existence of paracrine/autocrine serotonergic networks. ACS Chem Neurosci. 2013;4(1):64–71.

13. Kotova PD, Sysoeva VY, Rogachevskaja OA, Bystrova MF, Kolesnikova AS, Tyurin-Kuzmin PA, et al. Functional expression of adrenoreceptors in mesenchymal stromal cells derived from the human adipose tissue. Biochim Biophys Acta. 2014;1843(9):1899–1908.

14. Chechekhin VI, Ivanova AM, Kulebyakin KY, Antropova YG, Karagyaur MN, Skryabina MN, et al. Peripheral 5-HT/HTR6 axis is responsible for obesity-associated hypertension. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. 2024;1871(2):119651.

15. Crane JD, Palanivel R, Mottillo EP, Bujak AL, Wang H, Ford RJ, et al. Inhibiting peripheral serotonin synthesis reduces obesity and metabolic dysfunction by promoting brown adipose tissue thermogenesis. Nat Med. 2015;21(2):166–172.

16. Sethe S, Scutt A, Stolzing A. Aging of mesenchymal stem cells. Ageing Res Rev. 2006;5(1): 91–116.

17. Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961;25(3):585–621.

18. Оловников А. Недорепликация ДНК на краю матрицы (маргинотомия) и проблемы развития организмов. В сб: Проблемы биологии старения М.: Наука, 1983:40–48.

19. Voynova E, Kulebyakin K, Grigorieva O, Novoseletskaya E, Basalova N, Alexandrushkina N, et al. Declined adipogenic potential of senescent MSCs due to shift in insulin signaling and altered exosome cargo. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2022;10:01-14.

20. Efimenko A, Dzhoyashvili N, Kalinina N, Kochegura T, Akchurin R, Tkachuk V, et al. Adipose-derived mesenchymal stromal cells from aged patients with coronary artery disease keep mesenchymal stromal cell properties but exhibit characteristics of aging and have impaired angiogenic potential. Stem Cells Transl Med. 2014;3(1):32–41.

21. Kim M, Kim C, Choi YS, Kim M, Park C, Suh Y. Age-related alterations in mesenchymal stem cells related to shift in differentiation from osteogenic to adipogenic potential: implication to age-associated bone diseases and defects. Mechanisms of ageing and development. 2012;133(5):215–225.

22. Mushahary D, Spittler A, Kasper C, Weber V, Charwat V. Isolation, cultivation, and characterization of human mesenchymal stem cells. Cytometry Part A. 2018;93(1):19–31.

23. Chechekhin VI, Kulebyakin KY, Kalinina NI, Tyurin-Kuzmin PA. Noradrenaline and serotonin-dependent sensitization of MSCs to noradrenaline. MethodsX. 2024;12:102587.

24. Tyurin-Kuzmin PA, Karagyaur MN, Kulebyakin KY, Dyikanov DT, Chechekhin VI, Ivanova AM, et al. Functional Heterogeneity of Protein Kinase A Activation in Multipotent Stromal Cells. International journal of molecular sciences. 2020;21(12):4442.

25. Batra N, Kar R, Jiang JX. Gap junctions and hemichannels in signal transmission, function and development of bone. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. 2012;1818(8):1909–1918.

26. Valiunas V, Doronin S, Valiuniene L, Potapova I, Zuckerman J, Walcott B, et al. Human mesenchymal stem cells make cardiac connexins and form functional gap junctions. The Journal of physiology. 2004;555(3):617–626.

27. Лобанова МВ, Ратушный АЮ, Буравкова ЛБ. Экспрессия генов, ассоциированных со старением, в мультипотентных мезенхимальных стромальных клетках при длительном культивировании в условиях разного содержания кислорода. Доклады Академии наук. 2016;470(2):227–229.

28. Turinetto V, Vitale E, Giachino C. Senescence in Human Mesenchymal Stem Cells: Functional Changes and Implications in Stem Cell-Based Therapy. Int J Mol Sci. 2016;17(7):1–18.

29. Makarevich PI, Boldyreva MA, Gluhanyuk EV, Efimenko AY, Dergilev KV, Shevchenko EK, et al. Enhanced angiogenesis in ischemic skeletal muscle after transplantation of cell sheets from baculovirus-transduced adipose-derived stromal cells expressing VEGF165. Stem Cell Res Ther. 2015;6:204.

30. Tyurin-Kuzmin PA, Hayashi Y, Kulebyakin K. Functional heterogeneity of stem cells. Frontiers Media SA; 2023:1179911.

31. Zhang Q, Huang H, Zhang L, Wu R, Chung CI, Zhang SQ, et al. Visualizing Dynamics of Cell Signaling In Vivo with a Phase Separation-Based Kinase Reporter. Mol Cell. 2018;69(2):347.

32. Tyurin-Kuzmin PA, Chechekhin VI, Ivanova AM, Dyikanov DT, Sysoeva VY, Kalinina NI, et al. Noradrenaline Sensitivity Is Severely Impaired in Immortalized Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Line. Int J Mol Sci. 2018;19(12):1–11.

33. Kulebyakin K, Tyurin-Kuzmin P, Efimenko A, Voloshin N, Kartoshkin A, Karagyaur M, et al. Decreased insulin sensitivity in telomerase-immortalized mesenchymal stem cells affects efficacy and outcome of adipogenic differentiation in vitro. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2021;9:662078.

34. Stunes A, Reseland JE, Hauso Ø, Kidd M, Tømmerås K, Waldum H, et al. Adipocytes express a functional system for serotonin synthesis, reuptake and receptor activation. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011;13(6):551–558.